在兒科用藥方面，“兒童不是成人的縮影”已經(jīng)逐步成為全球共識(shí)。WHO數(shù)據(jù)顯示，兒童中具有潛在危害的用藥錯(cuò)誤為成人的3倍;每年死于用藥錯(cuò)誤的人群中兒童所占比例超過30%。

多位業(yè)內(nèi)人士表示，兒科用藥面臨著諸多的問題與挑戰(zhàn)。兒童作為特殊用藥人群，受臟器發(fā)育尚未完全等因素影響，對(duì)藥物更敏感、耐受性較差。但當(dāng)前，適宜兒童的藥品缺乏，使得兒童不得不用成人藥;兒童用藥信息缺乏，導(dǎo)致兒科超說明書用藥普遍;兒童用藥指南缺乏，讓兒科更多經(jīng)驗(yàn)性用藥。

兒童不是成人縮小版

1989年聯(lián)合國(guó)大會(huì)《兒童權(quán)利公約》明確了“兒童：系指18歲以下的任何人”的概念。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任王曉玲表示，兒童是一個(gè)特殊人群，因?yàn)榕c成人相比較，一方面其處于生長(zhǎng)發(fā)育的動(dòng)態(tài)過程中，臟器發(fā)育及其功能、心理發(fā)育尚不成熟，藥物與生長(zhǎng)發(fā)育之間相互影響;另一方面，兒童的疾病譜、發(fā)病率及其用藥均與成人有所不同，而且年齡越小，差別越大。

達(dá)因藥業(yè)集團(tuán)總裁楊杰表示，兒童用藥十分復(fù)雜，在對(duì)藥物吸收、分布、代謝等方面，其生理、病理特點(diǎn)與成人不同，兒童并非成人的縮小版;受限于兒童的咀嚼、吞咽能力，兒童用藥有其特殊性，常規(guī)的成人用藥并不適合直接應(yīng)用于兒童。楊杰表示，新生兒由于其生理發(fā)育的特殊性，還需考慮藥物對(duì)電解質(zhì)、體液或營(yíng)養(yǎng)平衡的影響。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物制劑研究室鄭穩(wěn)生教授表示，從我國(guó)來看，兒童人群基數(shù)大、兒童用藥需求迫切。第七次全國(guó)人口普查主要數(shù)據(jù)顯示，0-14歲人口為25338萬人，占17.95%。此外，兒童作為特殊人群，免疫系統(tǒng)等發(fā)育尚未完善，患病率、就診率較高，且呈現(xiàn)年齡相關(guān)性，2008 中國(guó)衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查研究顯示，0-4歲兒童的兩周患病率高達(dá)17.4%，5-14歲的兒童兩周患病率為7.7%。

“超說明書用藥在兒科患者中高達(dá)50%-90%”鄭穩(wěn)生表示，兒童抗生素的使用率在58.37%左右，較普遍的不合理用藥導(dǎo)致耐藥菌株大量產(chǎn)生，給臨床感染疾病的治療帶來了很大困難。注射劑濫用的現(xiàn)象也很普遍，不少醫(yī)生及患兒家長(zhǎng)對(duì)濫用注射劑的危害性認(rèn)識(shí)不足，習(xí)慣將靜脈給藥作為首選。同時(shí)，兒童中成藥使用問題也廣泛存在，對(duì)中藥的副作用認(rèn)識(shí)不足，出現(xiàn)中西藥混用的情況，由于中藥成分復(fù)雜，在不了解其組成成分的情況下隨意與西藥配伍，會(huì)提高不良反應(yīng)的發(fā)生率。

此外，元素雜質(zhì)也是兒童用藥亟須關(guān)注的重點(diǎn)。尤其是對(duì)于快速生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童、青少年來說，鈣、鐵、鋅等礦物補(bǔ)充制劑用藥普遍且長(zhǎng)期服用，更需要關(guān)注元素雜質(zhì)的情況。

楊杰表示，金屬元素雜質(zhì)對(duì)兒童的危害更加顯著，例如，Pb(鉛)對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)的傷害是不可恢復(fù)的，可直接影響兒童的智力、行為和正常發(fā)育;Ce(鈰)可能引起心內(nèi)膜心肌纖維化，值得一提的是，有研究表明，鈰元素在成年大鼠胃腸道吸收0.05%-0.1%，乳鼠的吸收率為40%-98%，這意味著年齡越小，鈰的吸收越多;Na(鈉)過多也會(huì)增加兒童高血壓和心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，也有可能導(dǎo)致水鹽代謝紊亂甚至造成臟器損傷。

兒童藥需要設(shè)計(jì)

鄭穩(wěn)生說，由于缺乏適合兒童的劑型和規(guī)格，在兒童用藥時(shí)，許多藥品都需要用剪刀或手掰把成人用的藥片分成1/2、1/4，甚至1/8，不僅不衛(wèi)生，也給患兒及家長(zhǎng)帶來諸多不便，更為重要的是很難做到劑量準(zhǔn)確。許多藥品由于劑型特點(diǎn)，需整片吞服(如緩釋制劑)才能產(chǎn)生良好的治療作用，但兒童用藥需要減少劑量，從而違背了原劑型設(shè)計(jì)的初衷，帶來用藥的安全性和有效性問題。

根據(jù)美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示，90.8%的急性兒科病人和 83.9%的慢性兒科病人服藥的主要障礙是藥物的不良口味。而為了能讓孩子減少對(duì)藥物味道的敏感，部分家長(zhǎng)會(huì)選擇將藥物溶于牛奶、湯等中，而這些舉措往往可能影響藥物的療效。我國(guó)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所發(fā)布的《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書》指出，19.8%的家長(zhǎng)會(huì)將藥物溶于牛奶、糖水、飲料和粥湯等給孩子服用。

“患者的服用順應(yīng)性可能對(duì)患者依從性產(chǎn)生顯著影響，從而對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響。”鄭穩(wěn)生說。

“兒童藥品質(zhì)量提升需要良好的設(shè)計(jì)。”楊杰表示，將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。通過對(duì)各項(xiàng)因素的通盤考慮，綜合確定目標(biāo)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，再優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，確定合理可行的藥品劑型、處方、生產(chǎn)工藝，從而科學(xué)全面的控制藥品的質(zhì)量。

楊杰表示，兒童用藥的質(zhì)量控制，一方面需要確定兒童藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，也就是為了保證兒童藥品符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)而需考慮的因素，包括劑型、規(guī)格、口感、劑量準(zhǔn)確性、劑量靈活性、給藥器具、雜質(zhì)控制、原輔包控制等。另一方面關(guān)注給藥途徑，年齡適宜性和用藥安全性。

“從輔料設(shè)計(jì)上，輔料應(yīng)盡可能使用最少種類和最低用量。”楊杰介紹，在選擇輔料時(shí)應(yīng)充分考慮兒童的年齡、體重、發(fā)育程度、給藥頻率、計(jì)劃療程、常用合并用藥等可能導(dǎo)致的輔料暴露量增加的因素;在不影響藥品質(zhì)量的前提下，減少輔料使用。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注潛在致敏或過敏性的輔料。“即使是已常規(guī)用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料，仍然需要評(píng)估現(xiàn)有資料是否支持在擬定兒童人群中使用，例如，環(huán)糊精不推薦應(yīng)用于2歲以下兒童，建議選擇非致齲的矯味劑，兒童眼科制劑不建議添加抑菌劑。”

對(duì)于兒童用藥劑量和味道的設(shè)計(jì)是不可或缺的。楊杰表示，對(duì)于兒童用藥，以味道為中心的易服用性顯得更加重要。“口服液體制劑以及咀嚼片、分散片等兒童適宜劑型，都會(huì)導(dǎo)致藥物在口腔中與味蕾接觸，口感問題尤其突出。對(duì)于不良口感的藥物，兒童排斥服用，哭鬧、掙扎，都有可能影響服藥劑量的準(zhǔn)確性。”她說。

“基于兒童身心感受，口感、外觀等問題是兒童口服給藥順從性的重要影響因素。”鄭穩(wěn)生表示，在制劑方面可采取一些改善兒童制劑適口性的措施，包括：適宜的輔料選擇、改變?cè)o料粒度、選擇原料藥不同鹽型、原料藥包衣、制劑包衣等。

兒童藥設(shè)計(jì)還需產(chǎn)業(yè)臨床融合

鄭穩(wěn)生指出，兒童用藥說明大多是在成人臨床用藥成熟后加入與小兒治療有關(guān)的信息，從而允許用于兒童，缺少專門針對(duì)兒童生理、病理特點(diǎn)的研究，缺乏兒童用藥的療效和安全性數(shù)據(jù)。

此外，兒科臨床用藥的基礎(chǔ)研究如兒科臨床藥理學(xué)研究不足，兒科藥物動(dòng)力學(xué)研究?jī)H有少量報(bào)道，新藥臨床試驗(yàn)階段往往不包括兒童。“由于缺乏有關(guān)兒科用藥的藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等方面的資料，同時(shí)也限制了一些可能有價(jià)值的藥物在兒童中的使用。”鄭穩(wěn)生說。

鄭穩(wěn)生表示，應(yīng)開展適宜于兒童的速釋、緩控釋、口服液體制劑、吸入給藥制劑、經(jīng)皮給藥及直腸給藥制劑等兒童適宜的劑型研究;開展針對(duì)兒童常見病、多發(fā)病等急需藥品的開發(fā)。

“目前對(duì)于兒童用藥創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)化開發(fā)與臨床需求結(jié)合不夠，兒童用藥創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)研究嚴(yán)重不足、研究力量分散，是制約兒童用藥創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的瓶頸。”鄭穩(wěn)生說。

鄭穩(wěn)生建議，建立以企業(yè)主導(dǎo)的研發(fā)中心、技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)或產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟建設(shè)，針對(duì)嚴(yán)重危害人民健康的兒科疾病防治需求，進(jìn)行兒童用藥創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)化系列產(chǎn)品及關(guān)鍵技術(shù)研究，以兒科的多發(fā)病和常見病為研究目標(biāo)，重點(diǎn)進(jìn)行創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)化藥物的研究，滿足臨床和產(chǎn)業(yè)需求的專利到期藥的仿制與再創(chuàng)新。

此外，形成兒童藥物開發(fā)的共性技術(shù)，構(gòu)建兒童用藥創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)化研發(fā)及轉(zhuǎn)化平臺(tái)，應(yīng)整合兒童用藥創(chuàng)新制劑產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢(shì)技術(shù)力量，推動(dòng)專項(xiàng)研發(fā)，以專項(xiàng)研發(fā)帶動(dòng)專屬產(chǎn)品產(chǎn)出，以專屬產(chǎn)品提升滿足臨床重要需求的“始于臨床、饋于臨床”的良性循環(huán)產(chǎn)業(yè)模式。

對(duì)此，楊杰表示，兒童藥品開發(fā)時(shí)，應(yīng)基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，設(shè)計(jì)適合兒童服用的藥物，并基于兒童用藥的特點(diǎn)，進(jìn)行全面的質(zhì)量控制。兒童用藥質(zhì)量是兒童用藥安全的有力保障，兒童用藥安全是制藥企業(yè)的責(zé)任和使命，更是情懷。