致幻劑是一類促使大腦快速進入幻覺狀態(tài)的“快樂分子”，極可能成為治療頑固抑郁癥的潛在良藥。近日，上?？茖W(xué)家深入研究了一類天然致幻劑——裸蓋菇素的致幻機理，從中找到了改造此類分子的靈感，研發(fā)出了不帶致幻作用、快速起效的抗抑郁藥潛在化合物。

昨天出版的國際權(quán)威期刊《科學(xué)》發(fā)表了這篇重磅論文。目前，已有不少生物醫(yī)藥公司上門尋求合作，希望推動這項成果進入新藥研發(fā)流程。

抑郁癥已成為席卷全球的一種精神疾病，患者超過3億人，其中2/3患者有過自殺意念，約25%患者有過自殺行為?，F(xiàn)有抗抑郁癥藥物只對約一半患者有效，不僅起效慢——短則兩周長則半年，而且必須長期服用，一旦停藥，抑郁癥就極易復(fù)發(fā)。

有沒有一種藥物可以快速起效，拯救瀕臨崩潰的抑郁癥患者呢?裸蓋菇素是一種天然致幻劑，存在于墨西哥的裸蓋菇和我國云南的小美牛肝菌中，分別俗稱“上帝的血肉”和“見手青”。2019年，它被FDA授予作為治療重癥抑郁癥和藥物抵抗性抑郁癥的突破性療法。2021年10月發(fā)布的二期臨床研究結(jié)果表明，它能夠在一天之內(nèi)極大改善抑郁癥患者的癥狀，且效果可以持續(xù)三個月以上。

2017年，還在美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校從事博士后研究的汪勝，就想將裸蓋菇素改造成抗抑郁藥物。“看到裸蓋菇素二期臨床結(jié)果的那一刻，我堅定了自己的想法。”當時，汪勝剛來到上海，在中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心組建起自己的實驗室，他把開發(fā)“讓致幻劑不致幻”，從中研發(fā)出抗抑郁速效藥，作為研究組的主攻方向。

2020年3月，課題研究取得了突破性進展，研究生曹冬梅覺得自己的運氣“實在太好了”，在汪勝的指導(dǎo)下，她很快摸索到了裸蓋菇素的代謝路徑——一方面與血清素2A受體結(jié)合，促使人體大量分泌“快樂分子”;一方面又受脂質(zhì)調(diào)控，激活血清素2A受體的一條下游信號通路，從而產(chǎn)生致幻作用。

弄清裸蓋菇素的致幻機理之后，汪勝找到上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究組。這個以研究藥物分子結(jié)構(gòu)見長的小組，設(shè)計并合成出了一系列新的化合物，從中篩選到IHCH-7086和IHCH-7079。

“小鼠實驗證明，這兩種化合物沒有致幻效果，但具備快速抗抑郁效果。”程建軍說，這些新的化合物與原先的致幻劑已經(jīng)不是同一種物質(zhì)，將成為新一代非致幻快速起效的抗抑郁藥物的候選“苗子”，“我們將推動后續(xù)實驗，爭取使其早日成為造?；颊叩乃幬?，同時繼續(xù)設(shè)計并合成更有效的藥物候選分子”。

《科學(xué)》雜志認為：“該成果為從致幻劑中挖掘起效迅速的新型抗抑郁藥物，開辟了新的方向和思路。”

在汪勝看來，這是他邁出的第一步。在諸多致幻劑中，裸蓋菇素的成癮性是最小的，“如果要改造其他致幻劑，不僅需要找到它們的致幻機制，還要解決其成癮問題”。但他相信，在全球眾多科學(xué)家的努力下，拯救抑郁癥患者藥物的研發(fā)，將會進展迅速。