上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授陳佳、免疫化學(xué)研究所教授楊貝，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員楊力與武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院教授殷昊合作研究構(gòu)建了一種高精準(zhǔn)堿基編輯系統(tǒng)，并依據(jù)其特性命名為變形式堿基編輯系統(tǒng)(tBEs)。近日，該研究成果在線發(fā)表于《自然—細(xì)胞生物學(xué)》。

研究人員創(chuàng)建的tBE可以在脫靶位置處保持“鎖定”狀態(tài)，而只有在靶向位點(diǎn)才能“解鎖”進(jìn)行堿基編輯，從而同時(shí)消除sgRNA依賴性和非依賴性脫靶效應(yīng)，全面解決了影響堿基編輯系統(tǒng)進(jìn)行治療性應(yīng)用的脫靶問(wèn)題。

研究人員利用雙腺相關(guān)病毒載體將tBE系統(tǒng)遞送至成年小鼠的肝臟中，顯著降低了小鼠血清中PCSK9蛋白表達(dá)水平以及總膽固醇水平，并且未在小鼠體內(nèi)檢測(cè)到脫靶效應(yīng)。

這一研究成果在基因編輯治療領(lǐng)域具有重要意義。堿基編輯器能否從科研轉(zhuǎn)化為臨床療法的關(guān)鍵點(diǎn)是編輯器的脫靶效應(yīng)和效率。tBE在小鼠體內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)靶位點(diǎn)的高效編輯，并且沒(méi)有檢測(cè)到全基因組和全轉(zhuǎn)錄組的脫靶效應(yīng)，給基因編輯治療帶來(lái)一針強(qiáng)心劑。如何對(duì)基因編輯工具開(kāi)展安全有效的體內(nèi)遞送是堿基編輯走向臨床的另一個(gè)難點(diǎn)。tBE系統(tǒng)的設(shè)計(jì)構(gòu)型可以巧妙利用雙AAV載體安全地遞送到動(dòng)物體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)、高效的靶向編輯。

專家表示，這項(xiàng)研究成果通過(guò)靶向編輯Pcsk9，提前引入終止密碼子降低PCSK9的表達(dá)，成功降低小鼠體內(nèi)的低密度脂蛋白水平，無(wú)疑為患者帶來(lái)了新的治療希望，理論上可以達(dá)到一次治療終身治愈的效果。（黃辛）