9月19日，由中國醫(yī)學科學院藥物研究所(下簡稱“藥物所”)承擔的“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項發(fā)布新藥研發(fā)成果——在桑枝中提取分離得到的一組多羥基生物堿，即桑枝生物堿，該藥已獲批上市，是國內首個植物有效組分降血糖原創(chuàng)天然藥物。

“桑枝總生物堿作為新藥獲批上市，是重大新藥創(chuàng)制專項的標志性成果，但上市不是終點，研發(fā)不能停下來。”“人民英雄”國家榮譽稱號獲得者、“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項副總師張伯禮院士在會上表示，上市后仍需進一步開展研究發(fā)現(xiàn)新藥的特點，藥品的“再評價”不僅是面向人民生命健康交上的數(shù)據(jù)答卷，而且是企業(yè)挖掘產品特點、賣點、打開新藥市場的關鍵。

從仿制藥到仿創(chuàng)藥再到創(chuàng)新藥，中國藥物研究正逐步走向自主創(chuàng)新。在中藥創(chuàng)新藥研發(fā)方面我國走出了一條與國際和市場接軌的路，桑枝生物總堿的發(fā)現(xiàn)和獲批上市是其中的典型代表。

守正創(chuàng)新，讓中國藥走進“原創(chuàng)”

“化學合成藥和生物藥的研發(fā)，是在西方的理論框架內形成的，中國的創(chuàng)新之路在哪里呢?”中國醫(yī)學科學院藥物研究所所長蔣建東告訴科技日報記者，圍繞這個問題，藥物所專家曾經做過深刻的討論。

毋庸置疑，中醫(yī)藥傳承下來的豐富實踐是一個獨特的思想體系，是值得用新的技術去挖掘的“寶庫”，可能輸出更多的中國創(chuàng)新藥。然而，用以往的傳統(tǒng)模式，難以回答化學基礎，生物學原理、療效機理等新藥評價“金標準”中的關鍵問題。

此外，對于如何研究古方、中藥，特別是用現(xiàn)代的化學和生物學方法去研究，學界各抒己見。

“我們一直在尋找中國創(chuàng)新藥的突破口，這些原創(chuàng)工作應該由科研院所擔負起來。”蔣建東說，守正創(chuàng)新，意味著傳承和新的探索，用先進技術尋找適合現(xiàn)代社會的創(chuàng)新藥。

創(chuàng)新藥物的研發(fā)到上市，是一個從挖掘、發(fā)現(xiàn)、有效成分確定、提取、驗證、生物學原理、到利用現(xiàn)代的雙盲、隨機方法進行了嚴格的臨床試驗，再到產學研用的一個很長的鏈條，我們也是在新藥重大專項的支持下不斷摸索，基本形成了有效的新范式。

“目前，重大專項支持的中藥創(chuàng)新藥有了多個標志性成果。”張伯禮透露，包括3月17日獲批上市的桑枝總生物堿在內，還有阿克拉定(從淫羊藿提取物中獲得)、醫(yī)用草堿等都逐步走出中藥現(xiàn)代化的新模式。

21年磨一劍，有效組分群“多管齊下”

古代描述“消渴癥”時提到小便發(fā)甜，正是現(xiàn)代說的糖尿病?！侗静菥V目》中記載了桑葉、桑白皮可止消渴。1993年，藥物所老一輩藥理學家謝明智研究員帶領團隊對中醫(yī)古籍收載的百余種常用治療糖尿病中藥材進行篩選，首次發(fā)現(xiàn)桑枝具有很強的糖苷酶抑制活性。

1999年，“桑枝生物堿有效部位”正式立項，由劉玉玲研究員和申竹芳研究員領銜。依托藥物所天然藥物化學、藥理學、儀器分析、藥物制劑等齊全的研發(fā)鏈條與先進設備支撐，多學科團隊協(xié)作聯(lián)合攻關，希望找到從桑枝中提取降血糖有效組分的方法，實現(xiàn)產品化和產業(yè)化發(fā)展。

項目總負責人劉玉玲介紹，桑枝總生物堿中包括多個有效小分子，但在藥材中含量極低且為水溶性成分。團隊經過大量的試驗和摸索，最終突破了微量水溶性生物堿分離純化的高技術壁壘，使生物堿含量從藥材的不足0.1%提高到50%以上。此外，還鑒定了活性成分的化學結構，實現(xiàn)了復雜體系的準確質量控制，做到知其然知其所以然。

“總生物堿中包括多個有效化合物，相較于單個化合物藥物來說，其多組分化學群構成了藥物復雜體系，與人體作用的機理也復雜得多。”蔣建東解釋，對于糖尿病這一由多因素影響的復雜疾病來說，總生物堿也許能有多管齊下的效果。

由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，31家臨床機構參與的隨機雙盲上千例大樣本臨床研究表明，桑枝總生物堿單獨使用，可實現(xiàn)中高強度的降糖化血紅蛋白和降血糖效果，并兼具調節(jié)脂質代謝、控制體重，副作用小的特點。

“接下來還有更多的深入的工作要做，中藥強調君臣佐使、強調標本兼治，這里面蘊含著更復雜的機理，詮釋陰陽平衡的智慧。如果其中的多個化合物和原理我們都能弄清楚——在體內代謝成什么，各到哪個靶點去了，激發(fā)或抑制了什么通路，那中藥治療的探索就又提升到了更高的高度。”蔣建東說。