一年一度的科學(xué)突破獎準時在9月公布，這次獲得生命科學(xué)突破獎的4位科學(xué)家，每位獲得的獎金高達300萬美元，以獎勵他們在無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測、蛋白質(zhì)從頭合成、探尋帕金森病源頭等領(lǐng)域作出的開創(chuàng)性貢獻。

9月11日，2021年科學(xué)突破獎公布，這項2012年發(fā)起的科學(xué)獎項獎金優(yōu)渥，是目前全球獎金金額最高的科學(xué)獎之一。

在生命科學(xué)領(lǐng)域獲獎的4名科學(xué)家中，香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長盧煜明因發(fā)現(xiàn)孕婦的血漿內(nèi)存有高濃度的胎兒DNA，并與其團隊研發(fā)了唐氏綜合征的無創(chuàng)檢驗方法而獲獎。

“突破”，顧名思義是為某一些領(lǐng)域甚至整個人類的生活帶來突破性變化。2015年，中國科學(xué)家王貽芳領(lǐng)導(dǎo)的大亞灣反應(yīng)堆中微子實驗獲得該獎項的基礎(chǔ)物理學(xué)突破獎。

那么，今年獲得生命科學(xué)突破獎項的研究項目有哪些不俗之處呢?

誕生于丟棄血漿的突破 無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測惠及千家萬戶

早在2005年，盧煜明憑借《母親血漿中胎兒核酸的探索與應(yīng)用》獲得國家自然科學(xué)獎二等獎，彼時的基因檢測還不為人們熟知，產(chǎn)前診斷也大多采用羊膜腔穿刺術(shù)、絨毛取樣、胎血取樣及胎兒皮膚、肝臟活檢等手段獲取相應(yīng)標本，更多的孕婦并不進行產(chǎn)前診斷。

到了2016年，有權(quán)威咨詢公司預(yù)估，僅中國而言，如果高齡產(chǎn)婦的產(chǎn)前基因測序率達到90%、非高齡產(chǎn)婦的檢測率20%，那么整個產(chǎn)前基因測序市場將達到117億元的規(guī)模。

時至今日，產(chǎn)前基因測序與診斷仍被認為是基因測序領(lǐng)域中最成熟的應(yīng)用分支。

這一產(chǎn)業(yè)從無到有、因安全有效而惠及千家萬戶，盧煜明是當之無愧的“無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測”的奠基人。1997年,他在《柳葉刀》發(fā)表無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測的相關(guān)論文，截至目前已經(jīng)被引用幾千次。

論文發(fā)表之前，人類對于DNA、蛋白質(zhì)的操控手段還處于“刀耕火種”階段，沒有高自動化的設(shè)備和裝置，更別提單細胞測序這種需要高數(shù)據(jù)處理能力的現(xiàn)代化系統(tǒng)。

“我們用快速煮沸法從血漿和血清中提取DNA。對43例孕婦血漿、血清和有核血細胞的DNA進行了靈敏的Y-PCR檢測。”盧煜明在論文中說，胎兒源性Y序列在30份母體血漿樣本中有24份(80%)被檢測到，30份來自男性胎兒的母體血清樣本中有21份(70%)被檢測到。

盧煜明團隊所作的研究，現(xiàn)在看來實在是再簡單不過了：DNA提取，PCR檢測，判斷陽性、陰性。今年新冠肺炎疫情暴發(fā)后，這套系統(tǒng)已經(jīng)升級成高度自動化，完全無需人工操作。

“具有諷刺意味的是，在許多產(chǎn)前檢查的DNA提取方案中，血漿是常規(guī)丟棄的物質(zhì)。”盧煜明在論文中提到，這可能是以前科學(xué)家沒有研究過母體血漿中存在胎兒DNA的原因之一。

當時，人們把注意力放在了血液中的有核血細胞上，忽略了更有價值的血漿和血清，而恰恰是不從眾的創(chuàng)新，讓盧煜明有了突破性的發(fā)現(xiàn)。

在獲得2016年度未來科學(xué)大獎后，盧煜明接受媒體采訪時說，自己現(xiàn)在40%的時間是做產(chǎn)前基因診斷研究，40%的時間是做癌癥基因診斷研究，20%是做其他的疾病研究。他認為，理論上講，癌癥可以通過基因檢測的方法進行早期診斷，例如鼻咽癌患者如果進行早期篩查死亡率可能會減半。此外，血漿DNA還可以用來判斷哪一種療法對癌癥患者最有用。

一個有價值的突破將帶來不同行業(yè)的突破，DNA檢測已經(jīng)從產(chǎn)前篩查擴大到癌癥的篩查和診療;一個有價值的突破也能引來產(chǎn)業(yè)、資本的匯聚，全球范圍內(nèi)關(guān)于外周血DNA研究的匯聚，將帶來對數(shù)據(jù)的深度綜合和分析，而這些將共同凝結(jié)為人類對于生命的認知和智慧。

設(shè)計出軟件“羅塞塔” 計算結(jié)構(gòu)專家讓你在家DIY蛋白質(zhì)

DNA的從頭合成(DNA的DIY)，是因為人們摸清了天然DNA的規(guī)律，例如合成時需要遵循分子雙螺旋、互補配對、甲基化修飾等法則。

生命的多樣性，決定于蛋白質(zhì)多樣性。盡管DNA也會有高級結(jié)構(gòu)的螺旋折疊，但蛋白質(zhì)的折疊和架構(gòu)更加復(fù)雜。

相比于DNA的基本單元是4種堿基，蛋白質(zhì)的基本單元則是20種氨基酸，排列組合的可能性更是指數(shù)倍增加。

很顯然，DIY蛋白質(zhì)是個讓人“腦殼疼”的事。但是計算結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、美國華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克決定讓軟件完成這件事。

要重塑一頭牛，首先要像庖丁一樣會“解牛”。大衛(wèi)·貝克研究團隊在觀察了數(shù)千種蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)之后，總結(jié)出天然蛋白質(zhì)存在的直觀規(guī)則。

例如，他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)形成螺旋等典型的二級結(jié)構(gòu)，但這些結(jié)構(gòu)(可以理解為“塊”)的折疊方式是由和它們連接的“鏈”決定的。

通俗來講，大衛(wèi)·貝克發(fā)現(xiàn)“塊”和“鏈”是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵單元，“鏈”的長短決定了“塊”的方向。團隊還總結(jié)出不同的塊，這些如同樂高積木中“小方塊”“馬蹄形塊”等作為基本單元“塊”，根據(jù)鏈的長短控制合成出蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)。

他們把拼接規(guī)律編寫為程序，形成了軟件“羅塞塔”。軟件好不好用?志愿者在家用電腦對其進行了檢測。據(jù)統(tǒng)計，大衛(wèi)·貝克發(fā)起的“折疊它”游戲招募了超過25萬名公民科學(xué)家，幫助他們測試最佳的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。研究團隊把根據(jù)結(jié)構(gòu)規(guī)則“海選”得到的蛋白合成出來，并送到第三方專業(yè)機構(gòu)進行檢測。檢測結(jié)果顯示：通過核磁共振(NMR)成像“拍照”出來的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與預(yù)測的結(jié)構(gòu)高度吻合。

蛋白DIY的技術(shù)一經(jīng)掌握，人類能做到的事情就會多很多。2019年，大衛(wèi)·貝克DIY了一種能變形的蛋白，可以用來設(shè)計有自動門的藥物遞送裝置。而就在不久前，他的研究小組還在《科學(xué)》上報道了一種可能阻止新冠病毒進入人體細胞的蛋白質(zhì)，這種全新合成的蛋白與新冠病毒表面刺突蛋白的結(jié)合力甚至比目前被認為的最有效新冠病毒中和抗體還要強。

兩個基因突變“作證” 帕金森病源頭在細胞“能量屋”

作為神經(jīng)退行性病變，帕金森病與老年癡呆癥(阿爾茨海默病)一樣無藥可治，也是非常難以攻克的領(lǐng)域。

線粒體，有個童話般的名字——能量屋(power house)。它一直被認為是細胞中的能量源，線粒體自噬是一個特異性的選擇過程，受到各種因子的精密調(diào)節(jié)，細胞通過自噬清除體內(nèi)受到損傷的線粒體并維持自身穩(wěn)態(tài)。這就好比一個機器的發(fā)動機壞了，要及時更換，不能讓它亂發(fā)動。

那么兩個看似風馬牛不相及的事情是如何聯(lián)系起來的呢?為什么線粒體自噬又會和神經(jīng)科學(xué)的疾病相關(guān)呢?

“線粒體自噬是保證線粒體健康完好的一條重要途徑，而線粒體又是神經(jīng)細胞提供能量的主要來源，所以只有線粒體健康才能更好地保證神經(jīng)細胞的健康。”清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊茂君告訴科技日報記者。

在美國國立衛(wèi)生研究院高級研究員理查德·尤爾為人類找到一條完整的調(diào)控線粒體自噬、進而和帕金森病關(guān)聯(lián)的通路之前，人們確實觀察到了許多基因突變或變異增加了帕金森病的易感性，但沒確定導(dǎo)致帕金森病的單個基因。

換句話說，面前很多可能導(dǎo)致帕金森病的“沙子”但卻遠不是“金子”。

尤爾發(fā)現(xiàn)了這塊“金子”。2014年，尤爾等人在《神經(jīng)元》上發(fā)表了一篇論文綜述性地解釋了這一點，他們比較帕金森病與正常人在遺傳物質(zhì)和生化物質(zhì)的不同，發(fā)現(xiàn)常染色體隱性帕金森病中突變的兩個基因產(chǎn)物PINK1和Parkin通常在同一個途徑中共同作用，而這個通路碰巧是來控制線粒體數(shù)量的。

兩邊的“證據(jù)鏈”圓滿地對接上——線粒體損傷與帕金森病有關(guān)，二者通過一條通路連接起來。

這個過程是如何啟動的呢?研究表明，PINK1聚集在受損線粒體的外膜上，激活Parkin的E3泛素連接酶活性，并將Parkin招募到功能失調(diào)的線粒體中。然后，Parkin泛素化線粒體外膜蛋白，觸發(fā)選擇性自噬。而如果PINK1和Parkin在細胞內(nèi)不正常了，受損的線粒體不會被清除，則帕金森病就會發(fā)生。

通過順藤摸瓜，尤爾最終找到了帕金森病的源頭，這使得人們可以在確保線粒體自噬正常進行的情況下預(yù)防帕金森病。（記者 張佳星）