17年、上萬次實驗、9989名符合條件的女性志愿者、1600多名研究人員和醫(yī)務人員……

2019年12月下旬，國家食品藥品監(jiān)管總局批準首個國產(chǎn)雙價人乳頭瘤病毒疫苗(大腸桿菌)(商品名：馨可寧)的上市注冊申請。今年5月開始，預約接種已在湖北、江蘇等地展開，預計到今年底將覆蓋我國所有省份。

中國成為繼美國和英國之后，世界上第三個實現(xiàn)宮頸癌疫苗獨立供應的國家。

從零開始，探索全新的技術(shù)路線，十年三個階段的隨機、雙盲試驗，國產(chǎn)宮頸癌疫苗的誕生之路漫長而崎嶇。

一“苗”難求

由于大陸的宮頸癌疫苗總是處于缺貨狀態(tài)，25歲的廈門市民黃影猶豫再三，是否要飛到香港接種。最近，我國首個自主研發(fā)的宮頸癌疫苗馨可寧在多個省份陸續(xù)開打，她決定再等幾個月，接種國產(chǎn)疫苗。

人乳頭瘤病毒疫苗俗稱宮頸癌疫苗，主要預防女性宮頸癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，人乳頭瘤病毒感染是導致宮頸癌的主要原因，宮頸癌是女性第四大常見癌癥。2018年，我國發(fā)生約10.6萬例宮頸癌，死亡4.8萬人。

在國產(chǎn)宮頸癌疫苗獲批之前，全球僅有兩家公司擁有已上市的宮頸癌疫苗產(chǎn)品。2017年，英國制藥公司葛蘭素史克生產(chǎn)的雙價宮頸癌疫苗首次在我國獲批上市。兩年后，美國默克公司的九價宮頸癌疫苗獲批進入我國市場。

然而，一直以來，我國大陸進口宮頸癌疫苗供應不足，催生了諸多“醫(yī)療游客”到香港等地接種疫苗。

數(shù)據(jù)顯示，2018年，全球?qū)m頸癌疫苗計劃免疫供應能力約為3000萬支，而僅在中國，宮頸癌疫苗市場缺口就超過10億支。

國產(chǎn)宮頸癌疫苗的誕生有望緩解這個巨大的缺口。

2019年年底，由廈門大學夏寧邵教授團隊和養(yǎng)生堂集團子公司廈門萬泰聯(lián)合研發(fā)的國產(chǎn)疫苗馨可寧獲批上市。隨著5月18日，湖北一名10歲女童成為國產(chǎn)宮頸癌疫苗的首位接種者，預約接種已在多省展開，預計到今年年底將覆蓋所有省份。

疫苗研究團隊主要成員、廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍表示，更強的生產(chǎn)能力、更低的價格有望提高疫苗的可及性，造福更多女性，這恰恰是疫苗研發(fā)的意義所在。

漫漫創(chuàng)新路

48歲的張軍是實現(xiàn)國產(chǎn)疫苗突破的科學家之一。1997年從上海醫(yī)科大學獲得醫(yī)學碩士學位后，他加入廈門大學夏寧邵團隊，開始傳染病防控技術(shù)研究。2000年，廈門大學與養(yǎng)生堂合作，利用大腸桿菌平臺開發(fā)基因工程疫苗。

2001年，夏寧邵團隊依托大腸桿菌技術(shù)平臺，取得重大突破，成功研發(fā)出世界上首支戊型肝炎疫苗。受此啟發(fā)，他們開始摸索利用這一技術(shù)平臺研制更多疫苗。

2002年夏寧邵和張軍偶然得知默克和葛蘭素史克公司投入了大量資金推進基因工程宮頸癌疫苗的三期臨床試驗。“我們一下子意識到，制藥巨頭們已經(jīng)基本成功驗證宮頸癌疫苗的技術(shù)可行性，證明了在子宮頸黏膜感染的這種病毒也可以用基因工程疫苗成功預防。這為我們打開了一個新世界。”張軍說。

夏寧邵和張軍敏銳地捕捉到宮頸癌疫苗良好的社會效益和市場前景，依托自主開發(fā)的大腸桿菌技術(shù)平臺，啟動了宮頸癌疫苗項目。這一技術(shù)路線明顯有別于英美國家采用真核細胞表達的方法。

“另一個重要原因是，我們想繞過制藥巨頭的專利壁壘，他們使用的是真核細胞，即酵母和昆蟲細胞。”張軍說，“否則我們必須支付商業(yè)授權(quán)費，這對我們來說簡直是天文數(shù)字。”

盡管業(yè)界普遍質(zhì)疑使用大腸桿菌生產(chǎn)復雜病毒樣顆粒的可能性，認為這是走不通的路，但廈大團隊在五年內(nèi)成功突破了重重技術(shù)難關(guān)，研制出候選疫苗，并于2007年申報了臨床試驗，2010年獲得了藥監(jiān)局的批準。

“我們的每一步都用最高標準、拿出堅實的科學數(shù)據(jù)來說服大家，一步一個腳印地解決了各個技術(shù)問題。”張軍說。

在接下來的十年中，共有9989名符合條件的女性參加了3個階段的隨機、對照、雙盲試驗，以評估大腸桿菌生產(chǎn)的新型雙價(HPV-16/18)疫苗的安全性、免疫原性和有效性。

“最激動人心的時刻是三期臨床試驗數(shù)據(jù)揭盲之時，結(jié)果顯示易感志愿者中新診斷出的所有13例HPV-16/18型相關(guān)高度癌前病變都發(fā)生在對照組，接種疫苗的志愿者中未出現(xiàn)1例癌前病變，我們的疫苗100%有效。”張軍說。

2019年12月下旬，馨可寧在中國獲批上市。前后17年，1600多名研究人員和醫(yī)務人員參與了首個國產(chǎn)宮頸癌疫苗的研制。

不止于“物美價廉”

進口宮頸癌疫苗價格偏高，這讓很大一部分需要接種的中國女性望而卻步。國產(chǎn)宮頸癌疫苗使用創(chuàng)新的大腸桿菌技術(shù)平臺生產(chǎn)，使以更低的成本大規(guī)模生產(chǎn)疫苗成為可能。

在價格上，國產(chǎn)宮頸癌疫苗價格則定在每針329元，9至14歲打兩針，全程658元，超過14歲的打三針，全程987元。而一次葛蘭素史克二價疫苗接種費用是580元，三次接種的總費用總計1740元。

張軍表示，國產(chǎn)宮頸癌疫苗由我國高校和企業(yè)自主研發(fā)，希望能讓所有需要的中國女性都用得起，企業(yè)愿意延長收回研發(fā)成本的時間，降低產(chǎn)品價格，從而讓更多女性受益。

據(jù)介紹，國產(chǎn)宮頸癌疫苗的覆蓋范圍為9到45歲女性，不過，和進口疫苗不同的是，9至14歲人群也可以接種國產(chǎn)宮頸癌疫苗，只需接種兩針，有助于進一步降低接種成本，并提高接種的便利性。

價格降低了，保護效果如何?

臨床試驗分析報告顯示，國產(chǎn)疫苗在預防HPV-16/18型相關(guān)癌前病變這項指標上，保護率達到100%(95%可信區(qū)間55.7-100)，在預防HPV-16/18型持續(xù)性感染的效力上，保護率達到97.7%(95%可信區(qū)間86.2-99.9)，均高于或等于進口二價和四價疫苗，且國產(chǎn)二價宮頸癌疫苗的不良反應輕微。

“我們正在努力迅速擴大產(chǎn)能，以滿足不斷增長的需求，”廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司副總經(jīng)理李世成表示，目前國產(chǎn)二價宮頸癌疫苗的設(shè)計產(chǎn)能可達每年3000萬支，并且可以很容易地實現(xiàn)產(chǎn)能的大幅度提升。

張軍表示，國產(chǎn)宮頸癌疫苗的上市，只是民眾受益于疫苗科技進步的起點，只有將疫苗盡快真正接種到需要接種疫苗的廣大適齡女性身上，才能真正收獲消滅宮頸癌的公共衛(wèi)生效益。

“希望公眾、企業(yè)及政府高度重視宮頸癌疫苗的各類實施性研究和相關(guān)知識的健康教育研究，廣泛開展疫苗上市后的安全性監(jiān)測，制定符合實際的精準化推廣措施。”張軍說。

宮頸癌的“全球戰(zhàn)爭”

2018年，世衛(wèi)組織在其消除子宮頸癌這一公共衛(wèi)生問題的戰(zhàn)略草案中，制定了到2030年，90%的15歲以下女童接種宮頸癌疫苗的目標。

李世成介紹，今年年初，在比爾和梅林達·蓋茨基金會等多個國際公益組織的支持和幫助下，廈門萬泰申請了世界衛(wèi)生組織的“預認證”，希望將國產(chǎn)宮頸癌疫苗推向全球，這一申請有望在今年年底前后獲得批準。

“如果獲得批準，它不僅可以惠及中國婦女，而且可以惠及其他低收入國家的更多婦女，因為它的成本更低，供應更充足，更容易獲得，從而促進全世界預防和消除宮頸癌。”張軍說。

到目前為止，萬泰已與“一帶一路”沿線至少4個國家簽署了宮頸癌疫苗出口合同，包括印度尼西亞和孟加拉國等國。

廈大研發(fā)團隊還在開發(fā)九價宮頸癌疫苗，今年將進入三期臨床試驗。如果一切順利，有望在3年內(nèi)上市。

2019年9月，廈門萬泰與葛蘭素史克公司簽署協(xié)議，共同開發(fā)下一代宮頸癌疫苗。該疫苗將結(jié)合廈大研發(fā)的創(chuàng)新抗原和葛蘭素史克的專用佐劑(佐劑用于增強機體對抗原的免疫應答)，從而進一步擴大疫苗的保護覆蓋范圍。

在位于廈門市海滄區(qū)的萬泰工廠，九價宮頸癌疫苗生產(chǎn)線正在建設(shè)中。這條線路由養(yǎng)生堂集團、葛蘭素史克兩家公司共同設(shè)計和建設(shè)，符合中國、美國、歐盟和世界衛(wèi)生組織制定的標準。“這意味著我們開發(fā)的疫苗也將暢通無阻地進入美國和歐洲市場。”李世成說。

“我們可以非常自豪地說，基于大腸桿菌的疫苗產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系在全球是獨步的，全世界只有我們一家掌握了這一完整的產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系。”張軍說，“這是中國走上全球疫苗產(chǎn)業(yè)競爭的主戰(zhàn)場，與世界最頂尖的同行去競爭的一個重要標志。這也是對這些年來投身于國家創(chuàng)新疫苗事業(yè)的廣大科技和衛(wèi)生工作者的肯定。”