如果將Ⅰ、Ⅱ期臨床研究比喻成實(shí)驗(yàn)室中的模擬研發(fā)，那么Ⅲ期臨床研究，就是在戰(zhàn)場(chǎng)上真槍實(shí)彈地“殺敵”了。在人類疫苗研發(fā)史上，僅有極少數(shù)優(yōu)勝者可以脫穎而出。

近期，記者深入采訪了多位國(guó)內(nèi)外疫苗專家。他們普遍認(rèn)為，按照當(dāng)前的疫苗研發(fā)進(jìn)展，最快有望在今年年底或明年年初出現(xiàn)合格疫苗，并在一些高危人群中率先接種。但受產(chǎn)能等因素制約，普通人群最快也要到2021年以后才能接種疫苗。與之同時(shí)，疫苗的安全性也是未來(lái)必須高度關(guān)注的問(wèn)題。

生死時(shí)速：Ⅲ期臨床快馬加鞭

6月23日，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物宣布其研發(fā)的新冠滅活疫苗即將在阿聯(lián)酋開(kāi)展國(guó)際臨床Ⅲ期研究。

幾乎同時(shí)，科興中維也傳出即將在巴西開(kāi)展Ⅲ期臨床研究的消息。接近科興中維的人士告訴中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者，公司正在與世衛(wèi)組織等商討Ⅲ期方案，目標(biāo)是7月啟動(dòng)。

截至6月26日，世衛(wèi)組織表示，已有15個(gè)疫苗正在進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。今年7月，將有包括中國(guó)在內(nèi)的少數(shù)幾個(gè)新冠疫苗展開(kāi)Ⅲ期臨床研究。中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者從三個(gè)獨(dú)立信息源獲悉，中國(guó)生物的兩個(gè)滅活疫苗在名單之中。但截至記者發(fā)稿，世衛(wèi)組織尚未披露其他參與Ⅲ期臨床研究的疫苗。

一位曾在世衛(wèi)組織任職的中國(guó)疫苗專家告訴本報(bào)記者，Ⅲ期臨床研究需要在病毒流行區(qū)進(jìn)行，以觀察疫苗對(duì)接種者的真實(shí)保護(hù)效果，只有當(dāng)疫苗接種者得到比未接種的對(duì)照組低得多的發(fā)病率時(shí)，才能證明在實(shí)踐層面有效。當(dāng)前，中國(guó)的疫情已經(jīng)得到控制，不具備開(kāi)展Ⅲ期臨床研究的條件，因此，需要通過(guò)國(guó)際合作完成。

曾在原中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院(現(xiàn)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心)任職的人士進(jìn)一步向本報(bào)記者解釋說(shuō)，Ⅰ、Ⅱ期臨床研究初步評(píng)估安全性和有效性，包括產(chǎn)生保護(hù)性抗體的情況。Ⅲ期進(jìn)一步評(píng)估安全性和有效性，要根據(jù)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方案進(jìn)行疫苗效力評(píng)估，所以Ⅰ、Ⅱ期參與試驗(yàn)的人數(shù)相對(duì)Ⅲ期少，不需要在病毒流行區(qū)進(jìn)行。

美國(guó)Moderna公司與美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(NIAID)合作的mRNA疫苗，已宣布將于今年7月在美國(guó)啟動(dòng)3萬(wàn)人的Ⅲ期臨床研究計(jì)劃，并樂(lè)觀估計(jì)將在2021年年初投入市場(chǎng)。此前，中國(guó)生物副總裁張?jiān)茲诮邮鼙緢?bào)記者專訪時(shí)曾表示，中國(guó)生物新冠滅活疫苗最早將在2021年上市。

雖然新冠疫苗要邁過(guò)Ⅲ期臨床研究門(mén)檻并不容易，但在6月26日，世衛(wèi)組織宣布將于2021年底前向世界提供20億劑疫苗，這似乎表明，2021年作為新冠疫苗元年已是大概率事件。

安全有效：研發(fā)必須守住的底線

從200多年前第一支預(yù)防天花的牛痘疫苗誕生至今，世界上已有的疫苗僅百余種。在有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性之間，絕大多數(shù)的疫苗研發(fā)都無(wú)疾而終。

元明資本管理合伙人李克純告訴中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者，疫苗研發(fā)周期較長(zhǎng)，從病毒首次發(fā)現(xiàn)至疫苗上市一般需要十年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，這包括研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、流通、使用等階段，還須經(jīng)過(guò)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，再由專家和政府部門(mén)審查通過(guò)，確保兼具安全性、有效性之后，才可投入使用。與普通疫苗研發(fā)相比，業(yè)內(nèi)人士更愿意用“坐火箭”來(lái)形容新冠疫苗的研發(fā)。

如何做到由十年的研發(fā)周期縮短到一年，又如何保證疫苗的安全性和有效性?

首先，強(qiáng)大的病毒基礎(chǔ)研究能力是前提條件。多位業(yè)內(nèi)人士告訴本報(bào)記者，疫情發(fā)生后的短短一個(gè)月內(nèi)，全球研究機(jī)構(gòu)通力合作分離病毒毒株，完成全基因組序列，并實(shí)現(xiàn)全球共享研究信息，為疫苗研發(fā)的“火箭速度”奠定基礎(chǔ)。目前，從啟動(dòng)研發(fā)到完成Ⅱ期臨床研究，新冠疫苗研究先行者在短短四個(gè)月的時(shí)間里，走完了以往要幾年才能走完的路。

其次，病毒研發(fā)技術(shù)路線多樣化、政府行政審批高效等也加速了疫苗研發(fā)進(jìn)程。李克純指出，當(dāng)前，滅活疫苗、減毒活疫苗、非復(fù)制型載體疫苗、復(fù)制型載體疫苗、亞單位疫苗、DNA核酸疫苗、RNA核酸疫苗等不同技術(shù)路線新冠疫苗在同步推進(jìn)。多國(guó)政府在不斷加大新冠疫苗的研發(fā)投入，行政審批快速對(duì)接，政府、企業(yè)、科研院所快速響應(yīng)與合作協(xié)同，在客觀上也加快了研發(fā)進(jìn)程。

“疫苗研發(fā)審批時(shí)間縮短，但所有的程序并沒(méi)有減少，標(biāo)準(zhǔn)也沒(méi)有降低。監(jiān)管部門(mén)提前介入，企業(yè)減少了排隊(duì)和等待的時(shí)間。”國(guó)內(nèi)一家疫苗研發(fā)領(lǐng)先企業(yè)的人士告訴本報(bào)記者。

中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者查閱國(guó)內(nèi)外新冠疫苗研發(fā)企業(yè)披露的研究進(jìn)展后發(fā)現(xiàn)，絕大部分疫苗生產(chǎn)企業(yè)的抗體生成率較高，均未產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，但一些公司并未公布詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，特別是輕度或中度不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。一些企業(yè)的人士告訴本報(bào)記者，相關(guān)的數(shù)據(jù)未來(lái)將發(fā)布在國(guó)際的醫(yī)院期刊上。

國(guó)際免疫學(xué)會(huì)副主席、澳大利亞弗林德斯大學(xué)免疫學(xué)教授Nikolai Petrovsky在接受中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者采訪時(shí)強(qiáng)調(diào)，對(duì)疫苗安全性的判斷，應(yīng)當(dāng)基于足夠多的人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括在特殊人群中，即兒童、老年人、免疫抑制者、慢性疾病患者中的數(shù)據(jù)。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立專家提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)和審計(jì)機(jī)構(gòu)對(duì)疫苗長(zhǎng)期安全性影響的評(píng)估，這些獨(dú)立評(píng)估需要疫苗生產(chǎn)企業(yè)公布所有的臨床前和未鑒定的臨床數(shù)據(jù)。

多位疫苗研究專家向中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者強(qiáng)調(diào)，由于疫苗需要對(duì)健康人接種，出于對(duì)安全性的考慮，上市后還要做Ⅳ期臨床研究，以在更大的樣本范圍內(nèi)觀察疫苗的副作用，保障最終的安全性和有效性。

疫苗接種：自愿可及是重要原則

疫苗研發(fā)風(fēng)雨兼程，疫苗生產(chǎn)枕戈待旦。

中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者對(duì)相關(guān)公開(kāi)信息梳理后發(fā)現(xiàn)，大部分進(jìn)展較快的疫苗企業(yè)，都已同步建設(shè)生產(chǎn)車(chē)間，一些企業(yè)已公布產(chǎn)能計(jì)劃。

中國(guó)生物披露，北京生物制品研究所車(chē)間批次產(chǎn)量超過(guò)300萬(wàn)劑，量產(chǎn)后年產(chǎn)能達(dá)1億—1.2億劑。此外，武漢生物制品研究所新冠滅活疫苗車(chē)間建設(shè)預(yù)計(jì)將于6月底、7月初完成。

科興中維披露，正在北京大興區(qū)建設(shè)新冠疫苗生產(chǎn)車(chē)間，預(yù)計(jì)投產(chǎn)后每年將供應(yīng)1億劑新冠肺炎疫苗。此外，美國(guó)Moderna公司在與瑞士知名生物制藥公司Lonza簽署了每年生產(chǎn)5億至10億劑疫苗一項(xiàng)協(xié)議之后，又將與醫(yī)藥公司Catalent合作生產(chǎn)新冠疫苗。

隨著企業(yè)生產(chǎn)計(jì)劃相繼披露，監(jiān)管部門(mén)對(duì)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的安全要求也已升級(jí)。6月中旬，五部委聯(lián)合印發(fā)《疫苗生產(chǎn)車(chē)間生物安全通用要求》，作為推動(dòng)新冠疫苗生產(chǎn)的臨時(shí)性應(yīng)急標(biāo)準(zhǔn)。

如果疫苗先行軍團(tuán)能夠跨過(guò)Ⅲ期臨床研究門(mén)檻，并最終證明其有效性，依據(jù)當(dāng)前披露的產(chǎn)能，在2021年下半年，大范圍用上疫苗將是大概率事件。未來(lái)，疫苗生產(chǎn)環(huán)節(jié)也許并非是瓶頸，關(guān)鍵是如何公平分配使用，保證疫苗的可及性，做到應(yīng)用盡用、愿用可用。

而在大范圍接種新冠疫苗之前，在確保安全性、有效性前提下，針對(duì)特定高風(fēng)險(xiǎn)人群提前緊急接種也是可能的選擇。中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者從知情人士處獲悉，目前，在新冠疫苗已經(jīng)具備緊急接種條件的情況下，有關(guān)方面按照自愿接種原則，組織民航等特定需求部門(mén)有限開(kāi)展新冠疫苗的緊急接種工作，其中就包括北京市中、高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的區(qū)域。

但即使一帆風(fēng)順，疫苗也并不是解決新冠肺炎疫情的唯一途徑。和鉑醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官王勁松告訴中國(guó)經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)記者，雖然疫苗在早期進(jìn)展會(huì)比較快，但因?yàn)閷?duì)其安全性要求非常高，導(dǎo)致其成功進(jìn)入市場(chǎng)所需時(shí)間較長(zhǎng)且總體風(fēng)險(xiǎn)較高。而中和性抗體藥物的安全性有較高的可預(yù)見(jiàn)性，因此在臨床開(kāi)發(fā)方面相對(duì)比較順暢，門(mén)檻也相對(duì)較低，所以進(jìn)入市場(chǎng)用于病人和高風(fēng)險(xiǎn)人群的把握會(huì)大些，時(shí)間也會(huì)短。

Nikolai Petrovsky教授也指出，如果人們已經(jīng)有一種有效的疫苗，只要疫苗能產(chǎn)生持續(xù)保護(hù)能力，生活就能夠恢復(fù)正常，但現(xiàn)在還不知道疫苗的有效時(shí)間，也不知道什么時(shí)候需要接種加強(qiáng)疫苗，對(duì)于沒(méi)有接種疫苗的人群來(lái)說(shuō)，需要繼續(xù)保持社交距離，并且要非常小心。

李克純坦言，疫苗開(kāi)發(fā)難度較大，存在著有效性不足或副作用偏大、高濃度中和抗體(機(jī)體應(yīng)對(duì)抗原刺激而產(chǎn)生的具有保護(hù)作用的一類抗體)體內(nèi)存續(xù)時(shí)間短等潛在問(wèn)題，安全性和有效性仍需大規(guī)模Ⅲ期臨床研究驗(yàn)證。此外，疫苗研發(fā)很有可能產(chǎn)生“抗體依賴性增強(qiáng)”(ADE)，即病毒特異性抗體不但不會(huì)抑制病毒感染，反而會(huì)介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞，使得注射了疫苗的人群，更容易在新的疫情發(fā)生時(shí)感染。這就需要對(duì)新冠病毒變異和疫苗的研發(fā)有統(tǒng)一部署，積極觀測(cè)病毒變異程度，繼續(xù)深化疫情防控國(guó)際合作，統(tǒng)籌布局新冠疫苗科研項(xiàng)目。(記者 張一鳴)