《科學(xué)》雜志日前公布了2021年度十大科學(xué)突破評選結(jié)果。在這十大科學(xué)突破中，有7項(xiàng)涉及生物醫(yī)學(xué)，其中一項(xiàng)是單克隆抗體藥物。《科學(xué)》雜志對此的評價(jià)是，2021年單克隆抗體開始在對抗新冠病毒和其他威脅生命的病原體，包括艾滋病病毒和瘧疾寄生蟲等方面顯現(xiàn)出效果。

事實(shí)上，我國已經(jīng)有兩款對抗新冠病毒的單克隆抗體藥物獲得國家藥監(jiān)局緊急授權(quán)批準(zhǔn)。那么，什么是單克隆抗體藥物？它經(jīng)歷了什么樣的發(fā)展？

一些新冠肺炎康復(fù)者和接種過疫苗的民眾來到醫(yī)院捐獻(xiàn)擁有抗體的血漿，以用于新冠肺炎重癥患者的治療。新華社

用腫瘤生產(chǎn)單克隆抗體

人體中，除了大腦，最復(fù)雜的部分當(dāng)屬免疫系統(tǒng)。

“從某種意義上講，我們其實(shí)是生活在‘細(xì)菌吃人’的世界，各種細(xì)菌永無寧日地侵蝕著我們，把我們當(dāng)作它們繁殖后代的最好場所，而能幫助我們，為我們擔(dān)當(dāng)防御衛(wèi)士的就是抗體了?！笔∶庖邔W(xué)會理事張風(fēng)肖說。

抗體是由全副武裝的B細(xì)胞生成的、呈Y字形的蛋白質(zhì)，生活在血液和細(xì)胞間流體中。每種抗體模型擔(dān)負(fù)一種使命，通過化學(xué)觸覺識別所遇到的其他分子。

當(dāng)細(xì)菌、病毒等入侵人體，會觸發(fā)我們免疫系統(tǒng)的保護(hù)程序，盡快清除這些不速之客。其中，抗體就發(fā)揮著主要作用。

抗體療法，就是用基于這些抗體研發(fā)的藥物治療患者。

“抗體能特異性地與疾病相關(guān)細(xì)胞或分子結(jié)合，它們的主要作用有2種?！睆堬L(fēng)肖介紹，其一，甄別有害對象。在有害細(xì)胞或病原體上掛上標(biāo)簽，刺激患者的免疫系統(tǒng)來攻擊它們。其二，中和關(guān)鍵分子。如搶先與新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞所必需的“門戶分子”結(jié)合，讓病毒無從感染。

抗體療法的專一性，讓它能避免傷及正常組織，減少副作用，是“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代備受關(guān)注的分子靶向療法的代表。

平常語境中，靶向藥物、靶向療法等概念，在癌癥治療中更常被提及，但實(shí)際上，抗體療法越來越多地被運(yùn)用到了感染性疾病治療中。

新冠肺炎暴發(fā)之初，“血漿療法”一度沖上熱搜，其本質(zhì)就是抗體療法。

“新冠肺炎恢復(fù)者的血漿中含有多種天然抗體，可用來救治尚未產(chǎn)生足夠抗體的患者。”張風(fēng)肖說，但血漿療法看似天然，實(shí)際上不確定因素很多。如治療性血漿來源有限；不同人血漿中的抗體濃度及活性不盡相同，效果難以把控；除有用抗體外，血漿中也含有較多雜質(zhì)，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，或引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)等。

相對而言，成分單一、劑量精準(zhǔn)的抗體藥物比血漿的安全性更高，療效更顯著。其中，單克隆抗體藥物最為常用。

人體的免疫B細(xì)胞是制造天然抗體的兵工廠，多種B細(xì)胞可以產(chǎn)生多種不同抗體。單克隆抗體就是由單一種類的B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一的、只針對某一特定目標(biāo)的抗體。

腫瘤細(xì)胞有無限繁殖的能力，讓人頭疼不已，科學(xué)家們卻巧妙地利用這種特性，將具有分泌特異抗體能力的B細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（如骨髓瘤細(xì)胞）融合，形成雜交瘤，來生生不息、源源不斷產(chǎn)生具有治療效果的抗體。

1984年研發(fā)單克隆抗體就獲了諾獎(jiǎng)

說單克隆抗體藥物是2021年的明星和焦點(diǎn)，并不為過。但是，它的發(fā)展其實(shí)經(jīng)歷了很長的過程。

1975年德國生物學(xué)家喬治斯·克勒和英國醫(yī)學(xué)家色薩·米爾斯坦將產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞同腫瘤細(xì)胞融合形成雜交瘤細(xì)胞。雜交瘤細(xì)胞具備親本細(xì)胞的特性，既可以產(chǎn)生抗體，又具有腫瘤細(xì)胞無限增殖的特性，因而能持續(xù)分泌單克隆抗體。因?yàn)檠邪l(fā)單克隆抗體這一成果，克勒、米爾斯坦獲得了1984年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

不過，單克隆抗體進(jìn)入臨床治療并非一帆風(fēng)順，而是經(jīng)歷了較長時(shí)間。

1975年鼠源性單抗研發(fā)獲得成功后，1982年治療淋巴癌的單抗也獲得成功，但是治療性單抗真正首次獲得臨床應(yīng)用是在1986年，這就是莫羅單抗-CD3。

莫羅單抗-CD3是鼠源性單克隆抗體，這也是全球首次獲得批準(zhǔn)的一種免疫抑制劑，用于治療器官移植病人產(chǎn)生的急性排異反應(yīng)。不過，這一單抗臨床療效不是太好，而且容易誘發(fā)人抗鼠免疫反應(yīng)。盡管如此，該藥的獲批仍標(biāo)志著單抗藥物進(jìn)入臨床的開始。

1997年利妥昔單抗上市，這是一種治療腫瘤的嵌合抗體，用于治療非霍奇金氏淋巴瘤，也成為首個(gè)明星單抗。

1998年全球第一個(gè)人源化單克隆抗體帕利珠單抗進(jìn)入臨床，以治療呼吸道合胞病毒感染嬰幼兒產(chǎn)生的嚴(yán)重下呼吸道疾病。

2002年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)全球第一個(gè)全人源單克隆抗體上市，它就是大名鼎鼎的阿達(dá)木單抗，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

從1986年批準(zhǔn)第一款單抗至今，單抗的歷史已有36年。從第一款單抗獲批，直至8年后，第二款治療性單克隆抗體產(chǎn)品才獲批準(zhǔn)。不過，自2006年以來，單抗藥物的批準(zhǔn)逐步進(jìn)入常態(tài)化。2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了第50款單抗，距第一款單抗藥物時(shí)隔29年。從第50款單抗到2021年4月第100款單抗獲批，僅歷時(shí)6年。

2018年，中國國家藥監(jiān)局也批準(zhǔn)了國產(chǎn)PD-1抗體藥物——特瑞普利單抗注射液，治療鼻咽癌，同時(shí)批準(zhǔn)首個(gè)治療經(jīng)典型霍奇金氏淋巴瘤的PD-1抗體藥物——信迪利單抗注射液。

現(xiàn)在，全球還有近870款單抗藥物進(jìn)入臨床研發(fā)，單克隆抗體能治療的疾病已經(jīng)逐漸擴(kuò)大，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤（白血?。粚?shí)體腫瘤，如肺癌、黑素瘤等；自身免疫性疾病或有免疫系統(tǒng)成分的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、成人免疫性血小板減少癥等；高膽固醇血癥；哮喘；骨質(zhì)疏松；炎癥性腸病，如兒童及青少年克羅恩?。煌N異體移植排斥反應(yīng)；傳染病，如成人艱難梭菌感染。

單克隆抗體治療新冠和疫苗作用機(jī)理不同

過去單克隆抗體主要用于治療慢性病、非傳染性疾病，如癌癥、自身免疫性疾病，但現(xiàn)在可以治療傳染性疾病了，而且是危害人類世界已經(jīng)兩年多還未見盡頭的新冠肺炎。

2021年12月8日，中國國家藥監(jiān)局應(yīng)急批準(zhǔn)騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液（BRⅡ-196）及羅米司韋單抗注射液（BRⅡ-198）的注冊申請，聯(lián)合用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院或死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40公斤）新型冠狀病毒感染患者。

這兩款藥是從新冠肺炎康復(fù)者血液中提取新冠病毒抗體，然后通過克隆單一細(xì)胞的方式大量生產(chǎn)。

根據(jù)研發(fā)公司的數(shù)據(jù)，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法靜脈給藥后血液抗體濃度會上升得非?？臁Ａ硗?，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法三級以上的不良事件發(fā)生率只有3.8%，低于對照組，也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的輸液反應(yīng)等，說明安全性良好。

除中國以外，美國食品藥品監(jiān)督管理局也在2021年對3種治療新冠肺炎的單克隆抗體給予了緊急使用授權(quán)。

“當(dāng)然，無論是中國還是美國的單克隆抗體治療新冠肺炎，其效果和安全性都還需要未來的大量臨床病例來檢驗(yàn)?！睆堬L(fēng)肖表示。

從1986年至今，單抗藥物取得長足的發(fā)展，治病范圍不斷擴(kuò)大，到2021年，單抗又被證實(shí)能治療傳染病，尤其是治療新冠肺炎，因而被視為劃時(shí)代、跨疾病的重要一類藥物。張風(fēng)肖表示，隨著研究的不斷深入，相信單克隆抗體療法的價(jià)值將得到更多印證，有望在治愈新冠肺炎乃至未來其他感染性疾病的救治中發(fā)揮更重要的作用。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，新冠口服藥問世就不用再接種疫苗。多位專家指出，這是危險(xiǎn)的誤區(qū)。無論是預(yù)防感染還是降低重癥及病亡率，疫苗的作用都不可取代。英國政府網(wǎng)站在公布莫那比拉韋獲批消息時(shí)特意指出，它不能作為新冠疫苗的“替代品”使用。

“雖然都能起到防護(hù)效果，但疫苗和單克隆抗體的作用機(jī)理不同。”張風(fēng)肖說，簡單來說，疫苗屬于抗原，作用是刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫力，以起到預(yù)防作用，這是一種主動(dòng)免疫；而直接輸入抗體屬于被動(dòng)免疫，可使機(jī)體立即獲得免疫力，但通常維持時(shí)間較短，一般用于治療或在特殊情況下用于緊急預(yù)防。

治療藥物和疫苗并不是沖突和對立的，而是互補(bǔ)的。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院特聘研究員陳凌曾指出，疫苗和藥物是互補(bǔ)的“組合拳”關(guān)系：疫苗不是所有人都可接種，其保護(hù)效果和持久性尚不十分清楚；一部分先天免疫較差的人接種疫苗效果不好，藥物可保護(hù)這些人；有了疫苗保護(hù)，最終需要用藥的人會少很多，即便藥物有一定副作用，從百分比來看，絕對數(shù)也不會很大；如能研發(fā)出更有效、保護(hù)更持久的疫苗，藥物的使用會更加減少。

此外，利用單克隆抗體治療新冠還面臨成本上的挑戰(zhàn)。全球疫苗免疫聯(lián)盟首席執(zhí)行官塞思·伯克利公開表示：“這種療法的價(jià)格不太可能在不久的將來降到在全球范圍內(nèi)可負(fù)擔(dān)得起的水平?！币虼耍绾胃倪M(jìn)方法，降低單克隆抗體生產(chǎn)成本也是現(xiàn)階段需要解決的問題。

疫情遠(yuǎn)未結(jié)束，未來打好抗疫“攻堅(jiān)戰(zhàn)”離不開防控措施、疫苗和治療藥物。有專家表示，新冠治療藥物再加上有效的疫苗，這對于制定和修改新冠防控的公共政策無疑有很大價(jià)值。從長遠(yuǎn)看，口服藥的出現(xiàn)確實(shí)給世界注入了“強(qiáng)心劑”，有了藥物配合后，世界開放和經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇的步伐也將會加快。 （河北日報(bào)記者 王璐丹）